log-Partition coefficient (logP)

logP는 octanol-water partition coefficient \((P)\)의 \(\log\)값으로, 분자의 소수성(hydrophobicity)을 나타내는 대표 지표이다. 의약품을 설계할 때 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME) 특성 평가에 활용한다.

1. Partition coefficient \((P)\)

분배계수 \(P\)는 평형 상태에서 각 용매 속 용질의 농도 비율로 정의한다: \[P = \frac{[\text{solute}]_{\text{octanol}}}{[\text{solute}]_{\text{water}}}\]

P는 무차원 지표로 몰 농도, 질량 농도 등 농도의 단위는 다양하다.

2. logP 값의 의미

분자의 특징은 \(\log P=0\)을 기준으로 음수이면 친수성, 양수이면 소수성으로 구분한다. 1997년 Pfizer의 Lipinski는 Lipinski’s Rule of Five에서 경구 약물들의 4가지 공통점을 찾았는데, 그 중 \(C\log P\le 5\) 조건이 포함된다. 이는 입으로 섭취하는 경구” 약물은 소장 상피세포막의 인지질 이중층을 통과해야 체내로 흡수되는데, 이를 위해서는 상당한 소수성 (친수성에 비해 최대 10만배)을 가질 필요성을 암시한다.

3. logP 측정 방법

a. 계산적 예측법

대량 분자를 선별하기 위해서는 계산으로 logP 값을 예측하는 방법이 중요하다. 이렇게 계산(예측)된 값은 실험으로 측정한 값과 구분하기 위해 calculated-를 앞에 붙이기도 한다. (ClogP) 대표적인 계산 방법은 fragment constant와 atom-additive 방법 등이 있다.

logP 계산은 1970년대부터 이루어지고 있었다. 가장 대표적인 방법은 Hansch-Leo계열이다. 이들은 치환기(fragment)마다 기여도와 상수값을 정의하고 분자에 포함된 모든 치환기에 해당하는 기여도와 상수값을 곱하여 더하는 방식으로 분자의 logP를 계산했다.

1999년 Wildman and Crippen은 68개의 원소마다 기여도를 정의하고, 원자 기여도의 합으로 logP를 계산하는 방법을 제시했다. RDkit의 Crippen 모듈에는 이 파라미터들이 구현되어 있어서 편리하고 빠르게 사용할 수 있다. 특히 이 방법은 원자마다 정의된 값을 찾은 다음, 간단한 연산으로 분자의 logP를 구할 수 있기 때문에 대량의 데이터가 필요한 machine learning 분야에서 활발하게 사용하고 있다. 예를 들어 대량의 후보를 평가하거나, machine learning model의 학습 데이터나 평가 데이터를 생성할 때 유용하게 사용할 수 있다.

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Crippen

smiles = "CCO"
mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)

logP = Crippeln.MolLogP(mol)
print(logP)  # -0.0014

b. 실험법

국제 표준 partition coefficient 측정 방법은 진탕 플라스크법 (shake-flask method)으로, 가장 신뢰도가 높다. 화합물을 옥탄올과 물이 들어있는 분별 깔때기에 넣고 평형에 도달할 때까지 충분히 흔든다. 각 층을 분리하여 화합물의 농도를 UV-Vis 분광법이나 HPLC 등으로 정량 분석한다. 하지만 가장 시간이 오래 걸리고 시료가 많이 필요하다.

비극성이 고정상에 오래 머무는 원리를 이용하는 reverse-phase HPLC 방법도 있다. 이미 logP를 알고 있는 표준 물질들과 retention time을 비교하여 상관관계를 이용해서 예측한다. 이 방법은 정확도는 떨어지지만, 병렬로 시료를 측정할 수 있어서 빠르다.